Cancer Discov：科学家揭示一种先天性的肿瘤抑制机制

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p53基因是人类基因组中最重要的基因之一，该基因所编码的p53蛋白的唯一作用就是在肿瘤形成时对其进行感知并杀灭，尽管该基因已经被发现超过40年了，但迄今为止研究人员并没有成功阐明其具体是如何发挥作用的。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression”的研究报告中，来自Wistar研究所等机构的科学家们通过研究解开了p53是如何抑制肿瘤的关键机制。

通过利用p53的基因突变体并将该突变体未能完成的任务与健康的野生型p53基因进行对比，研究人员发现了p53诱发机体免疫功能进而杀灭肿瘤的关键分子机制。Maureen E. Murphy博士说道，目前关于范式转变就是，我们不再询问p53有什么作用，而是利用非洲裔美国人群机体中功能较弱但易于患癌的遗传突变来告诉我们，当p53不抑制癌症进展时其不能做什么？美国有450万人拥有遗传性或种系性的p53突变，这就会增加其患癌风险，而且这些人中有一小部分人群机体所携带的突变会导致Li Fraumeni综合征的发生，这就会导致个体从童年开始每隔几年机体就会出现多个肿瘤。

其它具有不同p53突变的个体则拥有所谓的亚等位基因（hypomorphs），即一种特殊的基因突变体，其与相应的正常或野生型基因相比具有类似但较弱的影响效应；这些人群也会患上癌症，但其所患癌症的侵袭性较低，而且在其生命晚期才会发生。于是，研究者Murphy等人就决定通过深入研究揭示其中一种特殊的亚等位基因如何无法抑制肿瘤，从而来研究p53抑制肿瘤的机制；研究人员选择了一种名为Y107H的非洲特异性突变体，因为非洲裔美国人群的癌症负担是世界上任何种族群体中最大的。

研究者提出了第一个假设，即他们能利用这种亚等位基因来寻找哪些下游基因（p53通常会开启的基因）对于抑制肿瘤非常重要；他们提出的第二个假设就是，他们会筛选出特殊药物来杀灭亚等位基因的肿瘤，Murphy的研究小组实现了这两个目标。随后研究人员利用CRISPR遗传工程化技术制造了携带非洲特异性亚等位基因Y107H的小鼠模型，并开始了他们的研究，正如预期的那样，携带Y107H的小鼠会患上多种形式的癌症，而且与携带这种突变体的人类一样，其在中年时期就会开始患癌，即平均寿命2年的12-14个月后开始。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-1315/726287/An-African-specific-variant-of-TP53-reveals-PADI4

接下来，研究人员创建了携带Y107H亚等位基因的肿瘤细胞系，以及在德系犹太人群中发现携带亚等位基因的细胞系G334R，随后研究人员比较了哪些基因会被正常或野生型的p53（能抑制肿瘤）所开启，以及并没有被两种亚等位基因（并不能抑制肿瘤）所开启；能符合这些条件的基因是PADI4，为了证实这一点，研究人员还检查了10个其它的亚等位基因，这些突变体中并没有一个能开启PADI4。研究者Murphy说道，就好像这是关键的p53靶基因一样，每当个体携带容易促使其患癌的基因突变时，其就不会开启这个基因的表达；PADI4牵扯其中或许是有道理的，因为该基因能帮助免疫系统识别肿瘤，其能通过修饰肿瘤蛋白组分使其转变为瓜氨酸（一种非天然的氨基酸），当免疫系统将瓜氨酸识别为外来异物时，其就会发起攻击。

从本质上来讲，当肿瘤细胞从一个细胞转化为两个细胞，而这本不应该发生，这时p53就会被惊动，其会开启PADI4的功能，而这时PADI4还会挑衅宿主机体的免疫系统去“抓”它。Murphy研究的最后阶段超越了基础性的研究且着眼于帮助癌症患者，首先研究人员利用Wistar分子筛选和蛋白质表达措施来识别能有效抵御携带Y107H亚等位基因的肿瘤的药物，同时还不会对携带野生型p53的肿瘤产生影响。随后研究人员开始寻找方法来预测哪些患者会对免疫疗法产生反应以及哪些不会产生反应，通常情况下，为了做到这一点，他们需要更多来自非洲裔美国人群的组织样本进行研究，因此他们转而利用机器学习方法进行相关研究，随后研究者利用生物信息学的方法找到了p53和PADI4所控制的基因，并为其创建了一种特殊的基因签名。

研究人员分析了TCGA数据库中的6万个肿瘤并识别出了5个基因能被野生型p53和PADI4共同控制，而Y107H亚等位基因则对其无法开启；经过进一步分析，他们发现这5个基因的特征能帮助预测癌症患者的生存情况、肿瘤的免疫浸润以及哪些患者会对免疫疗法产生反应。Murphy认为，通过机器学习手段来识别基因特征或许能推动他们的研究，他表示，目前我们不仅会说我们拥有一个重要的p53靶基因，而且还拥有重要的5个基因标记，其或许就能真正告诉我们哪些患者会对免疫疗法产生反应，哪些不会产生反应，而p53则是这些基因标记的核心。研究人员所识别出的p53-PADI4基因标记或能帮助预测接受免疫检查点抑制剂疗法的患者的生存情况和治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Alexandra Indeglia,Jessica C. Leung,Sven A. Miller, et al. An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression, Cancer Discovery(2023). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1315